Linhas faciais indesejáveis podem resultar de contrações repetidas dos músculos da expressão facial e podem eventualmente permanecer presentes mesmo quando os músculos faciais de uma pessoa estão em repouso. A toxina botulínica tipo A inibe a liberação de neurotransmissores a partir dos terminais periféricos dos neurônios motores e, quando aplicada focalmente aos músculos faciais, pode inibir as contrações musculares para melhorar a aparência dos linhas. As toxinas botulínicas tornaram-se uma modalidade de tratamento padrão para essas linhas e, na maioria dos países, 1 ou mais produtos são aprovados para o tratamento de linhas glabelares moderadas ou graves.
Na Argentina, onabotulinumtoxinA (BOTOX; Allergan, Inc, Irvine, Califórnia) está disponível para o tratamento de linhas faciais superiores moderadas a graves, incluindo linhas glabelares, desde novembro de 2001. Em janeiro de 2007, outro produto da toxina botulínica tipo A, a incobotulinumtoxinaA (Xeomin; Merz Pharma, GmbH, Frankfurt, Alemanha), foi aprovado na Argentina para o tratamento de linhas glabelares moderadas ou graves.
As neurotoxinas botulínicas são produtos biológicos fabricados através de uma série de etapas complexas e altamente controladas.4 O processo preciso de fabricação é diferente para cada produto da neurotoxina botulínica, resultando em formulações finais que não são idênticas. Um exemplo importante está relacionado à atividade biológica: como produtos biológicos, as doses de neurotoxinas botulínicas são expressas em termos de unidades, o que é uma abreviação de unidades de atividade biológica. Essas unidades não são intercambiáveis entre produtos, em parte porque não são padronizadas; em vez disso, cada fabricante usa um método proprietário para determinar a quantidade de seu produto que constitui uma unidade. Essa disparidade foi demonstrada em estudos farmacológicos que descobriram que as unidades de incobotulinumtoxinA têm uma atividade biológica diferente das unidades de onabotulinumtoxinA quando testadas no ensaio proprietário usado para definir unidades Allergan. Assim, embora esses dois produtos tenham sido aprovados em doses unitárias semelhantes para Na glabela, não podemos inferir eficácia ou segurança clínica comparável nessas doses devido às diferenças subjacentes na atividade biológica. Essa não intercambiabilidade é sublinhada pelas diretrizes contidas nas bulas da Argentina e pelas agências reguladoras em todo o mundo, afirmando que as unidades são específicas para cada produto de neurotoxina botulínica diferente e não podem ser convertidas entre produtos usando uma proporção de dose.
A aprovação e o uso de diferentes neurotoxinas botulínicas fornecem uma oportunidade de entender as percepções dos médicos e destinatários sobre o desempenho desses produtos no uso clínico real. Portanto, este estudo foi projetado para avaliar retrospectivamente as mudanças do mundo real nos padrões de tratamento estético facial e a satisfação do sujeito após a introdução da incobotulinumtoxinA na Argentina.
MÉTODOS
- Delineamento e assuntos do estudo
Trata-se de uma revisão multicêntrica, observacional e retrospectiva de pacientes tratados com onabotulinumtoxinA (BOTOX) e incobotulinumtoxinA (Xeomin) para linhas faciais na Argentina. Para os propósitos deste estudo, “facial linhas “incluía qualquer linha na face tratada com neurotoxina, como linhas glabelares, linhas de pés de galinha, linhas periorais ou ondulações no queixo.
Os sujeitos elegíveis incluíram mulheres com 18 anos ou mais de idade no momento do primeiro tratamento com toxina botulínica A que haviam recebido pelo menos 1 tratamento com incobotulinumtoxina A antes de 1 de novembro de 2009 e haviam sido previamente tratadas com onabotulinumtoxinA por pelo menos 2 ciclos consecutivos de tratamento imediatamente antes de recebendo tratamento com incobotulinumtoxinA. Os indivíduos poderiam ter tido um segundo interruptor, de incobotulinumtoxinA de volta para onabotulinumtoxinA, para ser incluído em análises adicionais do estudo. Nenhum critério de exclusão foi especificado, e os 4 centros de tratamento foram convidados a incluir dados do maior número possível de indivíduos elegíveis no tempo disponível para a coleta de dados para fornecer uma amostra representativa.
- Revisão de gráficos e medidas de resultados
A equipe do local de estudo revisou os registros médicos e inseriu os dados nos formulários de relatório de caso. Todos os gráficos em cada local que atendiam aos critérios de inclusão / exclusão foram incluídos no estudo. Todos os dados foram identificados e estão em conformidade com os regulamentos do Comitê de Ética e Investigação (CECIC, Argentina).
Os principais desfechos deste estudo foram as doses totais médias e medianas de onabotulinumtoxinA e incobotulinumtoxinA no último ciclo de tratamento por período. Um período foi definido como o intervalo durante o qual os indivíduos receberam apenas 1 marca de toxina botulínica tipo A. Todos os indivíduos tiveram dados de pelo menos 2 períodos neste estudo, de acordo com os critérios de inclusão: período de tratamento 1, no qual receberam onabotulinumtoxinaA e período de tratamento 2, no qual passaram a incobotulinumtoxinaA. Alguns indivíduos continuaram com os tratamentos com incobotulinumtoxinaA e, portanto, permaneceram no período 2. Os indivíduos que retornaram ao onabotulinumtoxinA tiveram dados para o período 3.
A dose total por ciclo de tratamento foi definida como a soma das doses dadas durante o ciclo, que incluiu a dose inicial de tratamento, a dose total de acompanhamento e o total dose de retoque. Os tratamentos de retoque foram aqueles que ocorreram dentro de 6 semanas do novo ciclo de tratamento, incluindo 1 ou mais regiões faciais tratadas no tratamento inicial, tinham menos ou igual a 50% da dose total original e / ou tinham menos ou igual a 50% da dose original para uma região individual. Um tratamento de acompanhamento foi um tratamento ocorrendo dentro de 6 semanas após o início de um novo ciclo de tratamento no qual novas regiões faciais foram tratadas (ou seja, locais / regiões de injeção não incluídas no tratamento inicial). As variáveis secundárias de eficácia investigaram aspectos adicionais dos tratamentos com toxina botulínica A, incluindo razões de dose média e mediana dos 2 produtos, tratamento interruptores e razões para a troca e intervalos médios / medianos de interinjeção (data de início do próximo ciclo de tratamento menos a data de início do atual ciclo de tratamento).
- Análises
A estatística descritiva de resumo para variáveis contínuas incluiu o número de sujeitos, média, mediana, intervalo e desvio padrão (DP). As estatísticas descritivas de resumo para variáveis categóricas incluíram contagens de frequência e porcentagens. Comparações de doses totais foram realizadas entre os períodos 1 e 2 e entre os períodos 2 e 3 para linhas faciais e, separadamente, para linhas glabelares. Essas análises compararam a dose total do último ciclo de tratamento no período 1 com o primeiro ciclo de tratamento no período 2, com um padrão de injeção igual ao período 1. Se não foi possível encontrar um ciclo de tratamento no período 2 com um padrão de injeção igual ao do período 1, a dose total foi contada como ausente para o objetivo dessas análises. A satisfação com as respostas ao tratamento foi calculada para cada paciente por período como a média de todas as respostas satisfeitas e insatisfeitas em um determinado período (ou seja, 100 × [número de respostas satisfeitas em um período dividido pelo número de respostas satisfeitas ou insatisfeitas no período]) ) As comparações entre os grupos para dosagem, intervalos de injeção e dados de satisfação foram realizadas com o teste t pareado ou com o teste de Wilcoxon, dependendo da normalidade dos dados. Os resultados foram considerados estatisticamente significativos para P <0,05.
RESULTADOS
- Sujeitos
Um total de 110 indivíduos foram recrutados e matriculados em 4 locais de estudo. Todos os sujeitos eram mulheres, com idade média de 54,5 anos (variação de 32 a 74 anos). Pouco mais da metade foi identificado como branco, e a corrida para os demais sujeitos era desconhecida, pois não estava documentada. Trinta e quatro dos 110 indivíduos (30,9%) fizeram 1 ou mais tratamentos faciais adicionais durante o período da revisão: 12 (10,9%) tiveram peelings químicos, 10 (9,1%) tiveram lasers, 8 (7,3%) tiveram cremes tópicos, 1 (0,9%) possuíam plástico facial cirurgia e 25 (22,7%) tiveram outros tratamentos (principalmente ácido hialurônico).
- Doses e ciclos de tratamento
O número total de ciclos de tratamento para os 110 indivíduos foi de 662, com uma média de 6 ciclos de tratamento documentados por indivíduo. Os indivíduos foram submetidos a uma média (DP) de 2,1 (0,3) ciclos de tratamento durante o período 1, 1,6 (0,9) ciclos de tratamento durante o período 2 e 2,8 (1,6) ciclos de tratamento durante o período 3. A duração média (DP) do acompanhamento para cada ciclo de tratamento foi de 201,3 (94,4) dias para os 110 indivíduos no período 1, 178,3 (113,6) dias para os 106 indivíduos no período 2 e 203,2 (91,4) dias para os 76 indivíduos no período 3.
Devido à alta variabilidade entre os padrões de injeção de indivíduos individuais de tratamento para tratamento, apenas uma população limitada de indivíduos apresentou padrões de injeção correspondentes entre os períodos e foi elegível para inclusão na análise de comparação de dose total. Não foram encontradas diferenças significativas nas doses totais de onabotulinumtoxinaA usadas para tratar linhas faciais no último ciclo de tratamento no período 1 (média [DP], 49,2 [12,8] U, n = 34) e incobotulinumtoxinaA no primeiro ciclo de tratamento no período 2 com um padrão de injeção que corresponde ao período 1 (48,1 [15,2] U], n = 34; P = 0,47). A dose total de onabotulinumtoxinA no último ciclo de tratamento no período 3 (média [DP], 45,8 [4,7] U, n = 16) não foi significativamente diferente da dose de incobotulinumtoxinA no período 2 (P = 0,12).
Da mesma forma, não foram encontradas diferenças significativas nas doses totais de onabotulinumtoxinA usadas no tratamento das linhas glabelares no último ciclo de tratamento no período 1 (média [DP], 12,9 [4,1] U, n = 19) e incobotulinumtoxinaA para o último ciclo de tratamento no período 2 (11,6 [2,4] U, n = 19; P = 0,28). A dose total de onabotulinumtoxinA para o último ciclo de tratamento no período 3 (média [DP], 12,8 [3,2] U, n = 16) não foi significativamente diferente da dose de incobotulinumtoxinA no período 2 (P = 0,22).
- Troca de tratamento
De acordo com os critérios de inclusão, todos os indivíduos incluídos neste estudo tiveram pelo menos 2 tratamentos com onabotulinumtoxinA (período 1) e depois passaram para incobotulinumtoxinA (período 2). Desses 110 indivíduos, 92 (84%) retornaram à onabotulinumtoxinA (período 3). Dos 92 indivíduos que retornaram ao onabotulinumtoxinA, a maioria mudou após 1 tratamento com incobotulinumtoxinA (63 de 92; 69%), e todos trocaram após 1 a 3 tratamentos com incobotulinumtoxinA.
O motivo mais comum para a mudança de onabotulinumtoxinA no período 1 para incobotulinumtoxinA no período 2 foi identificado como custo do produto (92%; 101/110 indivíduos). Um sujeito foi trocado devido à duração insuficiente do efeito do tratamento com onabotulinumtoxinA (1%), e os motivos da mudança para os 8 sujeitos restantes (7%) eram desconhecidos, ausentes ou indisponíveis; nenhum dos registros especificou falta de eficácia ou eventos adversos como uma razão para a mudança para a incobotulinumtoxinaA. Como afirmado anteriormente, após o recebimento de incobotulinumtoxinaA no período 2, 84% dos indivíduos retornaram ao onabotulinumtoxinA (período 3). Pouco mais da metade (56%; 61/110) retornou à onabotulinumtoxinA devido a duração insuficiente da incobotulinumtoxinaA, 6% trocaram por falta de eficácia, 16% (18/110) permaneceram na incobotulinumtoxinaA, e os motivos para voltar aos 23% restantes (25/110) dos indivíduos eram desconhecidos ou não foram documentados no gráficos. Nenhum dos gráficos especificou eventos adversos como uma razão para voltar.
- Satisfação do tratamento: indivíduos
Nas consultas de acompanhamento, os médicos inseriram informações nos prontuários dos pacientes sobre a satisfação com os efeitos do tratamento, com base em discussões com os pacientes de acordo com sua prática clínica usual; neste estudo retrospectivo, nenhuma pergunta padrão sobre satisfação foi especificada. As respostas de satisfação do sujeito nos prontuários dos pacientes foram revisadas pela equipe do estudo em cada local e documentadas no banco de dados como sim, não ou desconhecido. O mesmo procedimento foi seguido para satisfação do médico. Após o tratamento com onabotulinumtoxinA no período 1, a porcentagem média (DP) de respostas satisfeitas foi de 99% (6,7%) entre 80 indivíduos com dados disponíveis sobre a variável dicotômica de satisfeito / não satisfeito com o tratamento. Após o tratamento com incobotulinumtoxinA no período 2, a porcentagem média (DP) de respostas satisfeitas foi de 33,7% (39,3%) entre 74 indivíduos com dados disponíveis. Após onabotulinumtoxinA no período 3, a porcentagem média (DP) de respostas satisfeitas foi de 90,3% (17,6%) entre os 67 indivíduos com dados disponíveis. A satisfação com o tratamento avaliado pelo sujeito foi significativamente maior nos períodos 1 e 3 do que no período 2 (P <0,001).
- Satisfação do tratamento: médicos
Após o tratamento com onabotulinumtoxinA no período 1, a porcentagem média (DP) de respostas satisfeitas relatadas pelos médicos foi de 99% (6,7%) para os 80 indivíduos com dados disponíveis. Após o tratamento com incobotulinumtoxinA no período 2, a porcentagem média (DP) de respostas satisfeitas relatadas pelos médicos foi de 29,2% (38,4%) para 72 indivíduos com dados disponíveis. Após onabotulinumtoxinA no período 3, a porcentagem média (DP) de respostas satisfeitas relatadas pelos médicos foi de 90% (18,0%) para 67 indivíduos com dados disponíveis. A satisfação do tratamento relatada pelo médico foi significativamente maior durante os períodos 1 e 3 do que no período 2 (P <0,001).
- Intervalo de interinjeção
O intervalo médio de interinjeção após as injeções de onabotulinumtoxina A no período 1 foi de 180,3 dias (n = 110). O intervalo médio no período 2 foi de 144,3 dias (n = 106), significativamente menor que o intervalo do período 1 (P = 0,014). Após o retorno à onabotulinumtoxinaA no período 3, o intervalo médio de interjeição foi de 176,9 dias (n = 76), significativamente diferente da incobotulinumtoxinaA no período 2 (P <0,001).
- Eventos adversos
De acordo com os padrões habituais de documentação na Argentina, os eventos adversos considerados menores não foram registrados nos prontuários dos pacientes. Apenas eventos adversos importantes, como blefaroptose ou diplopia, são registrados nos prontuários dos pacientes na Argentina. Neste estudo, nenhum evento adverso importante foi documentado.
- Discussão
O presente estudo demonstra o impacto da introdução de um novo produto de toxina botulínica nos padrões de prática em 4 clínicas de estética na Argentina. Esses resultados indicam que quase todos (92%) indivíduos que mudaram para a incobotulina-toxinaA após a sua introdução foram trocados porque o produto estava disponível a um custo mais baixo do que a onabotulina-toxinaA. Como esperado, os indivíduos foram trocados de onabotulinumtoxinA para incobotulinumtoxinA aproximadamente no mesmo número de unidades. No entanto, esta dose de incobotulinumtoxinaA não forneceu benefício suficiente para incentivar a continuação do novo produto, uma vez que 84% daqueles que receberam incobotulinumtoxinaA nesta população de estudo optaram por retornar ao onabotulinumtoxinaA para sessões de tratamento subsequentes.
A satisfação com o tratamento é uma consideração crítica na estética facial. O presente estudo constatou que os indivíduos expressaram satisfação com o tratamento em 99% das consultas com onabotulinumtoxinA no período 1 e 92% no período 3. Durante o tratamento com incobotulinumtoxinA no período 2, os sujeitos relataram satisfação em 34% das visitas. Isso sugere que os indivíduos ficaram menos satisfeitos após a injeção de incobotulinumtoxinA do que as injeções de onabotulinumtoxinA nas doses utilizadas. Vários outros estudos avaliaram a satisfação do sujeito após injeções de toxina botulínica tipo A usando uma variedade de escalas de medição diferentes.12 Em um estudo de dose variada de onabotulinumtoxina A, 66% a 79% dos indivíduos indicaram que estavam satisfeitos ou muito satisfeitos com o e 84% a 95% indicaram que teriam o tratamento novamente.13 Embora variáveis como dose, área facial tratada, método de avaliação e produto da neurotoxina provavelmente afetem a classificação exata obtida, a satisfação com a toxina botulínica tipo A no tratamento facial a estética é alta e geralmente varia de 65% a mais de 90% .
Os intervalos de interinjeção documentados neste estudo incluíram doses de retoque e acompanhamento, conforme definido no protocolo e descrito na seção Métodos. Dois dos locais deste estudo multicêntrico agendam regularmente retoques como parte de sua prática clínica de rotina. As visitas de acompanhamento, geralmente acompanhadas de retoques, são práticas comuns na Argentina. Os retoques contribuem para as doses totais administradas por ciclo de injeção e podem influenciar os intervalos de injeção. Os intervalos de injeção também podem ser influenciados por fatores específicos do paciente, como economia, considerações práticas (por exemplo, tempo gasto viajando de e para o consultório médico, folga para visitas ao consultório) e o resultado estético preciso que o paciente deseja.
Os intervalos médios de interinjeção com onabotulinumtoxinA foram 177 e 180 dias ou aproximadamente 6 meses para cada um dos dois períodos, enquanto o intervalo médio de interjeição com incobotulinumtoxinA foi de 144 dias ou 4,8 meses. Com base nesses resultados, parece que o retratamento foi necessário com menos freqüência com onabotulinumtoxinA do que com incobotulinumtoxinA quando os produtos foram utilizados em doses unitárias numericamente comparáveis. Isso é apoiado pelos dados sobre a troca de neurotoxinas: dos 92 indivíduos que retornaram à onabotulinumtoxinA, 61 (66%) citaram duração insuficiente e outros 6 (7%) citaram falta de eficácia com incobotulinumtoxinA. Esses resultados também são apoiados por um estudo brasileiro de 56 indivíduos tratados com incobotulinumtoxinA para rugas faciais.14 Dos 38 indivíduos que retornaram para acompanhamento 15 dias após a injeção, 19 (50%) queixaram-se de baixa ou nenhuma eficácia ou tiveram vida curta. efeitos da toxina, apesar de 15 dos 19 indivíduos terem experimentado satisfação com tratamentos anteriores de outros produtos da toxina botulínica tipo A.
Embora o intervalo entre as injeções seja frequentemente usado como substituto pela duração do benefício clínico, deve-se advertir que os intervalos entre as injeções podem ser influenciados pelas práticas de agendamento do paciente, pelo uso de doses de retoque e por considerações financeiras em potencial para essas intervenções não reembolsadas.15 Outras medidas foram tomadas. usado para definir a duração da eficácia, incluindo tempo para retornar à linha de base da gravidade da linha glabelar e porcentagem de respondentes ao longo da duração do estudo. Uma revisão recente concluiu que cada produto de neurotoxina botulínica está associado a uma duração que varia de 3 a 5 meses, com base em uma variedade de fatores.15 Por exemplo, estudos clínicos prospectivos geralmente incluem um intervalo mínimo predefinido de injeção de 3 ou 4 meses.
As diferenças nos intervalos entre as injeções e na satisfação do sujeito no presente estudo, apesar do recebimento de doses unitárias numericamente comparáveis, sustentam a não permutabilidade entre doses unitárias de produtos da neurotoxina botulínica. Os indivíduos foram substituídos por incobotulinumtoxinA em doses semelhantes às das injeções anteriores de onabotulinumtoxinA, embora as diretrizes regulatórias em todo o mundo indiquem que as unidades de neurotoxinas botulínicas são específicas para cada produto. Esses resultados também são consistentes com dados pré-clínicos que mostram diferenças na a atividade biológica dos 2 produtos.
Uma limitação do presente estudo é o baixo número de indivíduos incluídos nas análises de comparação de doses para linhas faciais (n = 34) e linhas glabelares (n = 19). O plano de análise especificou que seriam feitas comparações entre indivíduos com padrões de tratamento correspondentes para evitar viés devido à injeção de áreas adicionais em diferentes sessões de tratamento. Não foi possível incluir todos os indivíduos tratados nessas análises, pois havia alta variabilidade entre os padrões de injeção de indivíduos individuais de tratamento para tratamento, conforme permitido pelo protocolo do estudo. Consequentemente, apenas indivíduos que tiveram padrões de injeção correspondentes entre os períodos foram incluídos nas análises de comparação da dose total.
Este estudo tem várias limitações em potencial comuns a todas as revisões retrospectivas de prontuários, incluindo falta de randomização e possível viés entre sujeitos e investigadores. As doses não foram pré-especificadas e foram um pouco menores do que as listadas nos rótulos dos produtos para o gerenciamento das linhas glabelares. Além disso, as doses de retoque e acompanhamento utilizadas rotineiramente neste estudo podem ser uma anomalia regional e podem não ser representativas da prática clínica globalmente. No entanto, os desenhos de estudos retrospectivos capturam a experiência real da prática clínica, geralmente incluem uma população maior de pacientes do que os ensaios controlados e representam os resultados obtidos usando procedimentos clínicos normais, como doses, padrões de injeção e intervalos de acompanhamento que não são exigidos pelo design de um ensaio clínico.
Uma vantagem do presente estudo foi o design sem objetos, de forma que todos os sujeitos tivessem seus próprios controles e experimentassem tratamento com ambos os produtos. A inclusão de um grupo que retornou à onabotulinumtoxinA permitiu uma comparação mais confiável entre as neurotoxinas; isto é, a confiança nos resultados aumenta porque os intervalos de satisfação e injeção retornam aos níveis anteriores quando os indivíduos retornam à onabotulinumtoxinaA.
Independentemente do produto da neurotoxina botulínica injetado, no entanto, concordamos com Lorenc e colegas19 que é desejável gerenciar as expectativas do paciente. Promover expectativas realistas pode ajudar a reter os pacientes e aumentar a satisfação.
CONCLUSÕES
Este estudo clínico do “mundo real” descobriu que a maioria dos pacientes argentinos que inicialmente mudaram para a incobotulina-toxinaA para o tratamento de linhas glabelares, devido à sua introdução como tratamento alternativo de menor custo. No entanto, 84% das pessoas que receberam incobotulinumtoxinA optaram por retornar ao onabotulinumtoxinA, com duração insuficiente citada como o principal motivo para voltar. Esses achados sugerem que os pacientes podem não perceber os mesmos benefícios estéticos faciais da incobotulinumtoxinaA quando administrados em doses numericamente comparáveis às da onabotulinumtoxinaA. Essas descobertas corroboram as alegações de rotulagem de produtos de toxina botulínica, que afirmam que as unidades não são intercambiáveis entre diferentes produtos.
Raúl A. Banegas, MD; Fernando Farache, MD; Alberto Rancati, MD, PhD; Myriam Chain, MD; Conor J. Gallagher, PhD; Mary Ann Chapman, PhD; and Carrie A. Caulkins, PhD